《细胞死亡和分化》刊发肿瘤中心研究成果

2月8日，我校同济医学院附属协和医院肿瘤中心教授伍钢和副教授徐双兵团队在Nature旗下刊物《细胞死亡和分化》(2019影响因子10.717，即时影响因子13.68)在线发表原创论文“USP9X-mediated KDM4C deubiquitination promotes lung cancer radioresistance by epigenetically inducing TGF-β2 transcription”，这是该团队继2018年和2020年后第3次在《细胞死亡和分化》发表肺癌放射生物学方面的研究论文。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，对于不能以及不愿手术的早期非小细胞肺癌和局部晚期非小细胞肺癌患者，放射治疗是其根治性治疗手段，在晚期肺癌中放疗也可以显著改善生存。然而在临床上约有50%的非小细胞肺癌患者对放射治疗抵抗，因此阐明肺癌放疗抵抗的分子机制并对其进行靶向干预具有重要的科学价值和临床意义。在本研究中该团队通过转录组学及染色质免疫共沉淀技术发现组蛋白去甲基化酶KDM4C通过直接降低TGF-β2启动子区组蛋白H3K9me3的水平，上调TGF-β2的转录表达，从而激活Smad/ATM/Chk2信号通路，促进DNA损伤修复，导致肺癌放疗抵抗。进一步运用串联亲和纯化和蛋白组学技术鉴定出去泛素化酶USP9X是KDM4C的相互作用蛋白，USP9X可以介导KDM4C的去泛素化从而上调其蛋白表达，进而促进TGF-β2/Smad信号通路的活化。尤为重要的是，KDM4C特异性抑制剂SD70与放射治疗联合表现出显著的协同效应，可以在体内和体外逆转肺癌的放疗抵抗，提示靶向KDM4C可能是肺癌放射增敏的策略之一。

此外，该团队2020年9月8日在《细胞死亡和分化》发表“UBE2O targets Mxi1 for ubiquitination and degradation to promote lung cancer progression and radioresistance”的研究论文，发现E2/E3泛素杂合酶UBE2O能够与Myc抑制蛋白Mxi1相互作用，并通过Mxi1 K46位点介导其泛素化降解，进而导致肺癌放疗抵抗。亚砷酸(ATO)作为UBE2O交联抑制剂，可以抑制UBE2O的活性，上调Mxi1的蛋白表达，从而在体内与体外逆转肺癌的放疗抵抗。此项工作发现低浓度的亚砷酸具有放射增敏效应，为肺癌放疗抵抗的靶向干预提供了新的思路。

以上工作得到国家自然科学基金、湖北省杰出青年基金等项目的支持。伍钢和徐双兵团队长期从事肺癌放射生物学及蛋白质组学研究，在肺癌放疗及放射免疫领域取得了一系列原创性研究成果，近年来先后在Cell Death &Differentiation (3篇,2018, 2020, 2021),J Hematol Oncol (2020),Oncogene (2篇,2017, 2021),Theranostics (3篇,2018a, 2018b, 2020),Int J Radiat Oncol Biol Phys (放疗领域top 1杂志,2篇,2020a, 2020b),Cancer Letters (2篇,2018, 2020)等发表多篇通讯作者论文，影响因子均在5分以上，10分以上4篇，协和医院肿瘤中心均为唯一第一作者和通讯作者单位。

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