协和医院董念国教授最新研究发现钙化性主动脉瓣疾病新的潜在治疗靶点

钙化性主动脉瓣疾病 (CAVD) 的发病率和死亡率仍然很高，而治疗选择有限。6月28日，同济医学院附属协和医院董念国、解放军总医院曹丰和中南大学金鑫共同在European Heart Journal(IF=29.983)在线发表题为“DUSP26 induces aortic valve calcification by antagonizing MDM2-mediated ubiquitination of DPP4 in human valvular interstitial cells”的研究论文。

该研究发现双特异性磷酸酶26(DUSP26)在钙化主动脉瓣中显著上调。以正常饮食或高胆固醇饮食(HCD)喂养的ApoE-/-小鼠感染了携带DUSP26短发夹 RNA 的腺相关病毒血清型2，以检查DUSP26沉默对主动脉瓣钙化的影响。DUSP26沉默改善了HCD治疗的ApoE-/-小鼠的主动脉瓣钙化，这可以通过主动脉瓣叶中厚度和钙沉积减少、超声心动图参数改善来证明，并降低主动脉瓣中成骨标志物(Runx2、osterix 和骨钙素)的水平。这些结果在成骨培养基诱导的人瓣膜间质细胞中得到证实。免疫沉淀、液相色谱-串联质谱和功能测定表明二肽基肽酶4(DPP4)与DUSP26相互作用以介导DUSP26的钙化作用。高 N6-甲基腺苷水平上调CAVD中的DUSP26;反过来，DUSP26 通过拮抗Mouse Double Minute 2(MDM2)介导的DPP4泛素化和降解来激活DPP4，从而促进CAVD进展。

总之，DUSP26通过抑制DPP4降解促进主动脉瓣钙化。该研究结果确定了以前未认识到的CAVD中DPP4上调机制，表明DUSP26沉默或抑制是阻止CAVD进展的可行治疗策略。

钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)因与主动脉硬化和狭窄相关的高发病率和死亡率而造成负担。目前，CAVD没有药物治疗。针对CAVD危险因素的干预措施，如降脂治疗，未能抑制CAVD进展。手术和经导管主动脉瓣置换仍然是最有效的治疗选择;然而，它们通常会引起并发症，并且长期效果不佳。因此，正在进行研究以确定更合适的治疗方案。人类主动脉瓣间质细胞(hVICs)向成骨细胞样表型转换被认为是瓣膜钙化的基本标志。因此，防止hVICs成骨分化的有效策略可能提供新的CAVD治疗方法。

双特异性蛋白磷酸酶(DUSP)，也称为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸酶，是使苏氨酸和酪氨酸残基去磷酸化的蛋白。DUSP与动脉粥样硬化有关，其病因与CAVD 相似。双特异性磷酸酶26(DUSP26)是 DUSP家族成员，通过使fas相关蛋白与死亡域7去磷酸化来调节细胞增殖，并已被提议作为转化生长因子β激活激酶1(TAK1)靶向治疗非酒精性脂肪的靶点。Go´mez-Banoy 等人报道了 DUSP26 抑制减轻了2型糖尿病。此外，DUSP26与p38 MAPK依赖的小鼠心脏新生心肌细胞增殖调节有关。尽管如此，DUSP26在CAVD中的作用仍然未知。

二肽基肽酶4(DPP4;也称为CD26)是一种在不同器官中广泛表达的膜结合酶。DPP4 已被提议作为心脏代谢疾病的治疗靶点，例如动脉粥样硬化、2型糖尿病和CAVD。DPP4可以调节hVICs中的成骨分化。然而，DPP4具有多种生物学功能，DPP4抑制可能会增加心力衰竭和关节痛的风险。因此，更好地了解DPP4的作用可能会导致CAVD有效疗法的开发。

在这项研究中，进行了人瓣膜组织芯片测序，发现 DUSP26在人钙化主动脉瓣(CAV)中高度表达。DUSP26上调是由hVICs中的N6-甲基腺苷(m6A)修饰介导的，并且与体外和体内的CAVD进展有关。通过结合其C端结构域，DUSP26抑制了hVICs中Mouse Double Minute 2(MDM2)诱导的DPP4泛素化和降解。 因此，DUSP26耗竭可能代表 CAVD的新治疗策略。

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