肖伟烈团队在二萜类抗炎活性分子研究方面取得重要进展

近日，云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室肖伟烈团队在具有抗炎活性的天然小分子研究方面取得新进展，围绕巨噬细胞NLRP3炎症小体和NF-κB信号通路，从多种药用植物中发现了一系列结构新颖、活性显著的二萜类化合物。

该团队从大戟科大戟属植物泽漆(Euphorbia helioscopia)中发现三个具有重排Jatrophane-型骨架的新颖二萜衍生物， Euphopias A–C。其中Euphopias A和B 是以三环[8.3.0.02,7]十三烷为核心的新骨架二萜，Euphopia C则是以四环[11.3.0.02,10.03,7]为核心的新骨架二萜。通过多光谱学分析，量子化学核磁参数计算，ECD计算，分子轨道分析，以及X-ray单晶衍射等手段，确定了Euphopias A–C的相对及绝对构型。药理活性研究发现，Euphopias A–C均表现出显著的抑制NLRP3炎症小体活化的作用，IC50 值为4.1~ 11.5 μM。随后，对活性最显著的Euphopia B进行了进一步研究，发现Euphopia B能够抑制Casp-1和IL-1β 等炎症相关蛋白的表达，阻断NLRP3炎症小体活化引起的细胞焦亡;机制研究表明Euphopia B通过保护线粒体外膜的完整性、维持其正常膜电位，进而抑制NLRP3炎症小体的激活。该研究进一步丰富了二萜类化合物的结构多样性，并为发现抑制炎症小体活化的天然小分子化合物提供了新的研究思路。相关成果以“Euphopias A−C, Three Rearranged Jatrophane Diterpenoids with Tricyclo[8.3.0.02,7]tridecane and Tetracyclo[11.3.0.02,10.03,7] hexadecane Cores from Euphorbia helioscopia”为题发表于有机化学主流期刊Organic Letters (Nature Index; https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.0c02676)。

图.Euphopias A−C的结构及其对NLRP3炎症小体活化的抑制作用

此外，肖伟烈团队近期还从紫珠属植物中发现了系列抑制炎症小体活化的克罗登烷型二萜化合物，从益母草中发现了系列抑制NF-κB信号通路的半日花烷型二萜化合物。相关成果于2020年分别以“Callicarpins, Two Classes of Rearranged ent-Clerodane Diterpenoids from Callicarpa Plants Blocking NLRP3 Inflammasome-Induced Pyroptosis”(https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.0c00288)和“Structurally Diverse Labdane Diterpenoids from Leonurus japonicusand Their Anti-inflammatory Properties in LPS-Induced RAW264.7 Cells”(https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.9b00597)为题发表于天然产物著名期刊Journal of Natural Products.

以上研究得到教育部重点实验室、化学科学与工程学院、云南大学双一流建设“生命与分子学科群”、云南省天然产物转化与应用重点实验室以及中缅联合实验室等平台及部门的支持;以及得到国家自然科学基金、云南大学-云南省科技厅“双一流”联合项目、省创新团队、省应用基础研究计划、省教育厅科学研究基金、云南大学校级科研项目等经费的支持。

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