张先正课题组在生物医用材料领域取得一系列新进展

化学与分子科学学院张先正教授课题组一直致力于高分子材料在生物医用领域的研究。基于前期积累，研究课题组近日提出合成材料强化微生物(Material-Assisted MicroOrganisms，MAMO)概念，将微生物与纳米材料相结合，使其功能互补，以实现对疾病更好的治疗(图1)。基于此思路，该课题组近期在生物医用领域取得了一系列进展，相关成果陆续发表在《自然生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering)、《自然通讯》(Nature Communications)、《科学进展》(Science Advances)、《先进材料》(Advanced Materials)和《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)等权威杂志上。

图1：Material-Assisted MicroOrganisms体系示意图

7月6日，Nature Biomedical Engineering在线发表了张先正在生物医用材料用于肾衰竭治疗上的最新研究成果。论文题为《口服菌群鸡尾酒用于清除肾衰竭动物的含氮废物》(An orally delivered microbial cocktail for the removal of nitrogenous metabolic waste in animal models of kidney failure)。武汉大学为该论文唯一署名单位，张先正为唯一通讯作者，博士研究生郑迪威，潘佩为共同第一作者。

肾衰竭已成为人们最为关注的公共卫生问题。若肾衰竭发展到终末期，患者需通过侵入性透析治疗从血液中去除含氮废物。但血液透析副作用大且费用高昂，具有很大的局限性，找到一种非侵入性的方法来消除肾衰竭患者积累的含氮毒素极为重要。张先正课题组开发了一种由聚多巴胺包裹的海藻酸钙微球细菌混合物。研究者从小鼠粪便中分离出可以降解含氮废物尿素和肌酐为氨基酸的三株细菌，并通过微流控技术以及化学原位聚合制备。该细菌微生态系统(BME)通过口服进入体内，聚多巴胺膜层控制肠道内含氮小分子选择性进入微球，被细菌代谢分解，通过肠道中的代谢调节可从血液中去除含氮废物，从而缓解肾衰竭。这种无创治疗方法在多种动物模型中具有显著治疗效果(图2)，且在整个临床前研究中几乎未发现明显的不良反应。

图2：用于清除代谢废物、缓解肾衰竭的BME示意图

结直肠癌是最常见的癌症类型之一，且肠道菌群在结直肠癌的进展与治疗中均起到了至关重要的作用。张先正课题组报道了一种基于噬菌体介导的靶向性纳米药物，用于调控肠道菌群并提升肿瘤化疗效果。他们筛选出一株可以特异性抑制具核梭杆菌的温和噬菌体，并通过生物正交反应将噬菌体与负载有化疗药物的葡聚糖纳米粒子组成噬菌体介导的纳米药物。实验证明该纳米药物在细胞水平上不仅可以抑制具核梭杆菌的增殖，还可有效抑制结直肠癌对化疗的耐受性，提升肠道内丁酸等短链脂肪酸含量。而且该纳米药物在动物体内可通过抑制瘤内具核梭菌的生长，同时促进内源性产丁酸菌的增殖，显著提高结直肠癌的化疗效果(图3)。该研究通过调控肠道菌群实现结直肠癌的治疗，相关成果发表在Nature Biomedical Engineering上。

图3：噬菌体介导的无机/生物杂交纳米系统的组成与治疗原理

同时，关于解决肠道细菌会促进免疫抑制肿瘤微环境发生问题的最新研究成果，近期在Science Advances上发表(图4)。该课题组首先通过噬菌体展示技术，筛选出一株可以特异性识别具核梭杆菌的温和丝状M13噬菌体。随后，将具有杀菌效果的银纳米粒子与M13噬菌体通过静电作用自组装，制备负载了银纳米粒子的噬菌体。动物实验证明，该纳米杂化材料通过抑制具核梭杆菌的增殖，可有效抑制结肠癌微环境中免疫抑制细胞的募集。同时，噬菌体有效激活体内的免疫反应，进一步逆延缓肿瘤生长、显著提高了结肠癌的治疗效果以及存活率。

图4：M13@Ag调控菌群与肿瘤免疫微环境

微生物由于能够激起机体的免疫应答，常被用于提高癌症免疫治疗的治疗反应率。基于此，张先正课题组构建了一种高分子材料修饰的人乳头瘤病毒(HPV)L1蛋白。通过调整亲疏水比例，这一高分子偶联蛋白可以自组装成类病毒纳米颗粒，并将Cd274的siRNA封装在内部，用于特异性抑制肿瘤PDL1的表达。这种纳米疫苗对于乳腺肿瘤可减少71%的肿瘤复发，延长67%的小鼠存活期，而且该纳米系统在不同突变的肿瘤荷瘤小鼠中，治疗响应较高(图5)。此研究成果于2020年5月发表在Nature Communications上。

图5：siRNA@HPVP系统的组成与原理

此外，张先正课题组近期在肿瘤光热治疗、细胞膜材料治疗肿瘤、微型无线输电器件体内控释NO，以及共价/金属框架材料等领域也取得了一系列突破性进展。

(编辑：付晓歌)

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