人体细胞如何分工 这张图谱带来新的认识

世界首个人类细胞图谱近日公布。科学家首次从单细胞水平上全面分析了胚胎和成年时期的人体细胞种类，定义了许多之前未知的细胞种类。

细胞是生命的基本单位，近日，浙江大学医学院郭国骥团队公布绘制成功世界首个人类细胞图谱。发表在国际期刊《自然》上的这项研究，首次从单细胞水平上全面分析了胚胎和成年时期的人体细胞种类，系统性地绘制了涵盖八大系统的人类细胞图谱，建立了70多万个单细胞的转录组数据库，鉴定了人体100多种细胞大类和800多种细胞亚类，研究团队还搭建了人类细胞蓝图网站。

迄今为止，全球还有哪些关于人类细胞图谱的研究计划?人类细胞图谱与人类基因组图谱有关吗?绘制人类细胞图谱面临哪些挑战和困难?科技日报记者采访了相关专家。

用数字矩阵描述每一个细胞的特征

郭国骥曾介绍，人类细胞图谱就是人体细胞的数字化。它用数字矩阵描述每一个细胞的特征，并对它们进行系统性的分类。郭国骥表示：“我们定义了许多之前未知的细胞种类，还发现了一些特殊的表达模式。比如多种成人的上皮、内皮和基质细胞在组织中似乎扮演着免疫细胞的角色。这些非专职的免疫细胞也在兼职干着免疫的活，我们认为成年人非免疫细胞的广泛免疫激活是人体区域免疫的一种重要调节机制。”

目前，全球还在进行哪些人类细胞图谱的研究计划?温州医科大学基因研究院教授吴金雨在接受记者采访时表示，全球共有上百个细胞图谱项目在持续推进中。从2017年开始，全球开始大规模的相互协作，我国学者也深入参与，新成果不断涌现。

比如在2018年，人类发育细胞图谱研究取得了进展。许多疾病起源于人体的早期发育，详细理解发育过程是解释人类健康和疾病的关键。来自英国惠康基金会桑格研究所和英国纽卡斯尔大学的研究人员从处于发育中的人体组织的25万多个细胞中，收集基因数据。这些数据将显示哪些基因在细胞中开启，有助于解释发育期间的重要过程。来自瑞典卡罗林斯卡研究所、斯德哥尔摩大学和瑞典皇家理工学院的科学家们则合作研究大脑、肺部和心脏的发育以及孕育3个月的胚胎发育，以便了解正常人体发育并深入认识发育障碍等。

人类细胞图谱(HCA)组织委员会联合主席、惠康基金会桑格研究所细胞遗传学主任莎拉古田认为，我们对人类发育的理解将被人类发育细胞图谱项目改变，期待这项基础研究能提供广泛的重要见解，包括更好理解流产和遗传发育障碍发生的原因，以及理解儿童癌症在发育上的起源以及癌细胞在成年人中使用的发育通路。

可鉴别疾病有关异常细胞类型

每个细胞都携带有机体的一套基因组，有了基因序列图谱，研究者就有机会从中找到与各种疾病和表型相关的“密码”，加快对疾病发生、发展的理解，有助于疾病的诊断和个体化治疗。因此，人类基因组计划有着“生命登月计划”之称，其内容是破译人类分布在细胞核中23对染色体上的约30亿个碱基和约2万个基因。

2000年6月，人类基因组草图的绘制工作完成，并最终绘制了一张类似化学元素周期表的人类基因组精确图谱。2006年开始，一项被命名为“炎黄计划”的研究项目在深圳展开，即通过对白、黄、黑三大人种进行大样本的全基因组测序和序列分析比较，探索人类基因组在不同人群中的多态性分布和变化规律。2008年11月，“炎黄计划” 中国人基因组图谱绘制完成。

“通过这些基因图谱发现，不同人的基因组序列是高度相似的。针对同一个人，不同位置来源的细胞的基因组序列则相似度更高，有时还会完全一样或存在为数不多的序列差异。”吴金雨说，通过描绘人类细胞图谱，能揭示每一个细胞在特定时空的基因表达状态，也许在未来，临床医生就可以从中鉴别异常的细胞类型和起源等，实现对各种疾病更早的诊断。

例如郭国骥团队通过跨时期、跨组织和跨物种的细胞图谱分析，揭示了一个普适性的哺乳动物细胞命运决定机制：干细胞和祖细胞的转录状态混杂且随机，而分化和成熟细胞的转录状态就变得分明且稳定，也就是说，细胞分化经历了一个从混乱到有序的发展过程。

郭国骥表示：“我们的工作在测序深度上存在一定局限性，完美版的人类细胞图谱还应整合空间信息、多组学数据和人群分析，这需要全世界科学家的共同努力。”

单细胞测序技术是绘制图谱的关键

吴金雨告诉记者，人类细胞图谱的成功绘制，依靠的核心技术是单细胞测序技术。

过去科学家主要利用显微镜和流式分析等技术，依靠细胞的若干表型特征对自然界里不同物种的细胞进行分类和鉴定。这些表型特征的选取往往引入了较多的人为主观性。单细胞转录组测序技术是近年来迅速发展的生命科学前沿技术，是把转录组测序应用到单个细胞层面，从而识别细胞的类型、功能，特定细胞状态的变化，在单细胞水平揭示细胞各个基因表达状态，反映细胞间的异质性。

吴金雨说，从目前情况看，单细胞测序技术还面临一些问题。首先，比如一滴血，就有百万级别数量的细胞。对于器官组织，各种细胞都是紧密结合在一起的，如何把这些细胞一个一个单独分离出来又不造成大的细胞损耗是第一个难题。其次，这么多的细胞每一个都需要被高深度测序，费用非常高。再次，如何高效挖掘高通量测序产生的海量数据，又是一个非常大的挑战。目前，由于样品准备复杂，测序费用高、周期长，与直接的临床应用还存在一定差距。

单细胞测序技术在肿瘤、发育生物学、微生物学、神经科学等领域发挥着重要的作用，其应用价值可以通过涡虫这个有意思的例子来展现。涡虫是一种比苹果种子还小的生物，虽然小，它却有一项令其它动物都羡慕的能力。如果把一条涡虫切成若干段，每一段都会重新生长成一条完整的涡虫。早在几十年前，研究人员就知道帮助涡虫再生的是一组被称为neoblast的非特异性干细胞，但具体是哪一种neoblast细胞发挥作用却不得而知。美国密苏里州堪萨斯城斯托尔斯医学研究所的亚历杭德罗·桑切斯·阿尔瓦拉多，利用单细胞测序技术成功分离出被称为neoblast2号亚型(Nb2)的细胞类型，通过切割涡虫并观察伤口发展时发现，Nb2细胞数量迅速增加，使涡虫身上的伤口愈合;濒死涡虫被注射单个Nb2细胞，Nb2细胞大量繁殖分化拯救了濒死涡虫。

吴金雨说，就如涡虫Nb2细胞类型这样重大的发现，现在说这些发现可用于治疗、器官再生、重建人体部分还为时过早，“但发现自然再生的机制是一个好的开始”。利用单细胞测序技术绘制细胞图谱，或能帮助我们打开人类生老病死的“黑匣子”，引领众多可用于临床的重大发现。

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