基础医学院施冬云课题组等研究发现运动调控REDOX平衡和健康的前哨标志物——AMPK动态激活

重大疾病的发生和发展(包括肿瘤、心血管、代谢性疾病)是导致患者死亡的主要因素，随着现代医学的理论发展和科技进步，人们发现氧化还原(REDOX)平衡对维持人体健康稳态的重要意义。氧还状态失衡是重大疾病发生的早期病因，所以我国科学界集基础和临床各学科专家相继召开了氧还平衡与重大疾病香山科学会议和全国性的氧还平衡战略及转化研讨会，并形成“氧还平衡，调治结合”的诊疗共识，但如何科学界定平衡，并找到标志物指导精准合理干预，使机体恢复健康稳态，是人们迫切需解决，但因涉及重大疾病和健康的因素多，需要寻找相关联的突破点。

糖尿病在慢性代谢性疾病中具有代表性，它的发生与肥胖和健康水平密切相关，现也已成为全球性的一个公共卫生问题。因此，施冬云课题组以糖尿病为切入点开展有关氧化还原平衡的相关研究。2型糖尿病的特征是体内糖代谢异常，呈高血糖，其源头与肝脏的氧化还原失衡有关。运动和抗氧化营养素干预作为两种重要的自然疗法，都可以通过ROS介导的机制使糖尿病患者的高血糖得到实质性的改善，但在现实中具体实施却存在很多问题。运动对糖尿病有益处，但是过量运动却是有害的，需要有个性化的适量运动范围。抗氧化对糖尿病有益处，也需要个性化的有效剂量范围。适量运动和抗氧化虽然都有益处，但两者同时干预其作用有可能会相互抵消。解答这些难题的关键在于需要找到能反映氧化还原平衡阈值的标记物，然而抗氧化和运动干预实现氧化还原平衡的标志物仍然不清楚，阻碍了对糖尿病的有效防治。因此，探究糖尿病中机体氧化还原平衡状态的量化测评以及氧化还原平衡阈值的界定，可有效指导氧化还原平衡的精准干预和药物的个体化治疗。

近日，复旦大学基础医学院施冬云教授课题组在eLife杂志上发表了题为 Hepatic AMPK signaling activation in response to dynamic REDOX balance is a biomarker of exercise to improve blood glucose control的文章。作者通过对2型糖尿病大鼠进行运动和抗氧化剂干预的比较，首次发现适度的运动可以通过提高补偿性抗氧化能力，从而在肝脏中达到较高水平的氧化还原平衡。相反，抗氧化剂干预通过抑制氧化应激实现低水平的氧化还原平衡。这两种干预措施都可以通过激活肝脏AMPK信号来促进葡萄糖分解代谢和抑制糖异生，从而改善糖尿病，维持机体健康稳态。该论文被遴选为“eLife digest”科学文摘评述报道。

适量的运动可以减轻许多疾病的症状，包括精神、神经、代谢、心血管、肺部、肌肉骨骼，甚至癌症(1)。然而，关于如何界定适量运动和过量运动尚没有一个合适的生物标记物。作者在之前的工作发现调节肝脏的氧化还原平衡可以改善血糖控制(2)。本研究中作者发现在运动过程中，运动产生的不同水平的ROS对肝脏AMPK的活性和表达具有不同的调节作用。适度的运动产生的ROS促进了肝脏AMPK谷胱甘肽化的激活。然而，过度运动使线粒体功能受损，增加了氧化损伤，抑制了AMPK的活性和表达。作者首次提出AMPK的激活/降解结合氧化损伤的指标，可以研究作为糖尿病运动干预时的氧还状态变化的“前哨”标志物(sentinel biomarker)，用以分析判别适度和过度运动的氧化还原平衡状态阈值，以指导适当的运动或抗氧化剂干预。

值得注意的是，适度运动产生的有益作用可被抗氧化剂补充剂所抵消，而在过度运动下，抗氧化剂补充可能可以抑制过量ROS造成的损伤，恢复机体健康稳态，因此亟待发现能界定氧还平衡的阈值的标记物。本研究中氧还平衡标志物的发现可以帮助界定平衡的阈值范围，作者采用钟形曲线描述运动和抗氧化干预下ROS与生理功能的关系，提出了运动和抗氧化剂补充的恰当时间和程度。综上，控制在氧化还原平衡阈值范围内的个性化干预对于有效治疗糖尿病患者至关重要。本研究为抗氧化剂和运动对糖尿病的精确调节提供理论依据，对亚健康和其他疾病的有效防治也有指导意义。

复旦大学基础医学院施冬云教授为本文通讯作者，此工作得到了我国自由基医学资深专家、复旦大学上海医学院刘珊林教授的指导，并由复旦大学基础医学院及华师大氧化还原医学中心的相关专家合作共同完成。此研究也是响应香山科学会议“氧化还原平衡与重大疾病防诊治新策略”专家共识所作的部分突破性工作。

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