生命学院郗乔然课题组揭示lncRNA-Smad7通过介导TGF-β与BMP信号通路调控小鼠胚胎干细胞早期命运决定新机制

转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)超家族在细胞分化以及早期胚胎发育过程中发挥着重要作用。在早期发育过程中，细胞内外均存在着Nodal/Activin/TGF-β以及BMP信号通路的配体，而它们之间的相互调控目前也是很重要的研究方向。心脏是发育过程中最早发育的器官之一，其中TGF-β以及BMP信号通路对于调控心脏的正常发育至关重要，也有很多组织特异性表达的长链非编码RNA(lncRNA)在早期心脏发育过程中发挥着重要的作用。随着对TGF-β信号通路的深入研究以及对lncRNA调控方式的进一步探索，人们也揭示了TGF-β信号通路通过一些lncRNA调控对早期胚胎发育的机制。但是TGF-β与BMP信号通路，如何通过lncRNA进行相互调控的机制，目前还鲜有报道。

Nodal信号通路转录激活长链非编码RNAlncRNA-Smad7的表达，lncRNA-Smad7结合在Bmp2的启动子区，抑制Bmp2的转录表达，进而调控小鼠胚胎干细胞向心肌细胞的分化过程

9月22日，清华大学生命科学学院郗乔然副教授课题组在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)期刊在线发表题为“LncRNA-Smad7通过介导Nodal/TGF-β以及BMP信号通路调控全能以及多能干细胞的早期命运决定过程”(LncRNA-Smad7mediates cross-talk between Nodal/TGF-β and BMP signaling to regulate cell fate determination of pluripotent and multipotent cells)的研究论文。该研究中，他们通过生物信息学分析，在全转录组范围内鉴定到若干个被Nodal/TGF-β调控的长链非编码RNA(lncRNAs)，并且对其中的lncRNA-Smad7进行了深入研究。LncRNA-Smad7与Smad7基因，分别从基因组的两条链进行转录，且共用启动子，所以命名为lncRNA-Smad7，但是它可以独立于SMAD7发挥功能。研究发现，lncRNA-Smad7是Nodal-SMAD信号的直接靶基因，它的表达在早期中内胚层发育过程下调。基于分子生物学、生物化学、细胞生物学等研究，他们发现lncRNA-Smad7可以通过(CA)12重复序列结合在Bmp2基因的启动子区，形成R-loop结构，从而抑制Bmp2基因的表达，抑制BMP信号通路，进而调控小鼠胚胎干细胞早期的命运决定过程。LncRNA-Smad7缺失会导致心肌前体细胞增殖能力增强，而心肌细胞成熟过程受损;lncRNA-Smad7缺失也会导致C2C12细胞的成肌分化过程受损，而成骨分化过程增强。他们进一步鉴定到lncRNA-Smad7的相互作用蛋白hnRNPK可以结合在Bmp2基因的启动子区，很可能会促进lncRNA-Smad7在Bmp2启动子区的结合，参与调控该区域H3K27me3信号强度;lncRNA-Smad7缺失也会影响Bmp2启动子区的R-loop结构，说明lncRNA-Smad7很可能通过形成R-loop结构，参与调控Bmp2的表达。

该研究充实了TGF-β信号通路对早期发育过程的调控方式，发现lncRNA-Smad7可以通过结合在Bmp2基因的启动子区，调控早期胚胎发育过程中BMP信号通路，介导Nodal/TGF-β以及BMP信号通路的相互调控，调节信号通路之间的平衡，也揭示了lncRNA新的调控机制。

郗乔然为本文的通讯作者。清华大学2014级博士毕业生孔小会为本文第一作者，清华大学生命学院郗乔然实验室2016级博士毕业生闫坤、2015级博士毕业生付海鹏、2016级博士生孙宏瑶，清华大学生命科学学院刘俊杰实验室博士后邓谱涓，张强锋实验室博士后黄文泽，中科院深圳先进技术研究院副研究员姜双英等对实验的顺利开展作出了重要贡献。本研究得到了清华大学流式分选平台、清华大学质谱分析平台、清华大学影像平台的大力支持与帮助，以及国家自然科学基金、清华-北大生命科学联合中心的经费支持。

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