中南大学刘昭前团队发文阐述抑制铜伴侣蛋白可恢复肿瘤的免疫原性

近日，中南大学湘雅医院临床药理研究所刘昭前教授课题组在 Angew. Chem. Int. Ed 上发表题为 “通过纳米颗粒介导的铜伴侣蛋白抑制修复细胞的免疫原性以增强肿瘤治疗效果” 的研究论文。该论文首次报道了一种同时负载四价顺铂前药(CisPt(IV))和铜伴侣蛋白抑制剂DC_AC50前药的氧化响应性纳米颗粒NP2，该纳米颗粒同时具有化疗增敏和免疫激活的效果。

中南大学湘雅医院刘昭前教授、北京大学药学院王晶教授和中国科学院化学研究所肖海华研究员为该文通讯作者。湘雅医院2019级硕士研究生丁飞翔为该文第一作者。中南大学湘雅医院为论文第一完成单位。

铜作为一种参与众多生理过程的重要过渡金属元素，在肿瘤的发生发展、血管生成以及转移过程中发挥着重要作用。对铜相关蛋白或通路在肿瘤治疗中所发挥的功能研究表明，干预肿瘤细胞中的铜转运过程不仅可以通过破坏肿瘤细胞内铜稳态而发挥出抗肿瘤作用，还可以通过影响铂类药物在细胞内的转运而显著提升化疗效果。顺铂是临床上用于多种实体肿瘤治疗的一线药物，不同于奥沙利铂、米托蒽醌等化疗药物可通过内质网应激诱导免疫原性细胞死亡(ICD)效应，顺铂无法引起足够强烈的内质网应激，其诱导的细胞死亡通常是免疫沉默的。因此通过合适的策略增强顺铂的内质网应激和ICD效应，使得死亡的肿瘤细胞转变成疫苗以活化抗肿瘤免疫，可能为提升顺铂治疗效果带来新的突破。

同时负载四价顺铂前药和铜伴侣蛋白抑制剂的纳米颗粒NP2的化疗增敏和免疫激活效果模式图

该研究发现接受顺铂化疗的非小细胞肺癌患者肿瘤中铜伴侣蛋白Atox1的表达量与其预后呈显著负相关，通过铜伴侣蛋白Atox1特异性抑制剂DC_AC50抑制Atox1的功能可以有效地促进肿瘤细胞中铜和铂的累积，增强铂类药物的化疗效果。

随后，为了进一步改善两种药物的递送效率和协同效果，该团队开发了一种同时负载四价顺铂前药(CisPt(IV))和DC_AC50的氧化响应性纳米颗粒NP2。实验结果表明该纳米颗在实现化疗增敏效果的同时，也诱导了细胞内铜和铂的累积从而显著地促进了ROS的生成。而持续生成的ROS可进一步诱导内质网应激和细胞死亡，恢复肿瘤细胞的免疫原性，进而有效促进树突状细胞的成熟和抗原交叉呈递，活化抗肿瘤免疫，促进免疫记忆的形成。该研究为改善肿瘤细胞对铂类药物化疗敏感性，恢复肿瘤细胞的免疫原性以增强免疫化疗提供了一种新的治疗思路。

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