【大先生大团队】吕毅团队：开辟消化内镜消融技术“新赛道”

“我们这项创新技术填补了消化内镜消融技术的空白!我们正在开展临床前动物实验，距离临床转化就差‘临门一脚’了!”西安交通大学第一附属医院肝胆外科青年医生任冯刚博士兴奋地介绍着团队正在开展的内镜下脉冲电场消融技术的研究进展。任冯刚是西安交大一附院教授吕毅的学生，于2009年起进入交大学习，2019年博士毕业后留院工作。除了肝胆外科医生的身份外，任冯刚也一直跟随吕毅从事医工结合创新医疗技术的研究。

内镜下胃肠黏膜脉冲电场消融技术有望年内应用于临床

走进“外科梦工场”动物实验室，任冯刚一边介绍情况，一边整理白大褂，开始指导一支极具“医工结合”特色的学生队伍开展动物实验：电气学院博士生张雨驰、硕士生尚天一、侯宗濂医学试验班八年制博士生李卓群和临床医学专业本科生王美茹四人分工，合力为一只比格犬进行内镜下电脉冲胃黏膜消融术——进镜、电极磁锚定、电脉冲消融、生物阻抗分析、内镜撤离……短短二十分钟，他们就顺利完成了一次内镜下胃黏膜消融治疗。

这个场景在内行人看来，多多少少有点“不可思议”。要知道，针对早期胃癌，传统的内镜治疗技术通常需要医生在内镜下使用黏膜切开刀精细地剥离病变黏膜组织。由于胃黏膜层十分纤薄，胃黏膜下层又具有丰富的血管网络，在剥离过程中存在较高的穿孔和出血风险，手术难度相对较高，对医生技术水平要求高，医生训练周期较长，这种手术通常是由具有较长训练周期的高年资医生来完成。

那么，这几名学生是怎么做到的呢?正是依赖于吕毅团队提出的“电磁声光耦合式无创消化道早癌消融技术”。这项技术充分融合脉冲电场消融、磁锚定、消化内镜等多种先进诊疗技术的优势——利用脉冲电场作用改变细胞膜跨膜电位平衡，使细胞膜磷脂双分子层形成大量微孔，增加细胞膜通透性，破坏细胞结构稳定性，引起细胞死亡，最终达到组织消融的目的。脉冲电场消融技术具有电场依赖性、细胞选择性、非热损伤性和物理靶向性四个特点，与射频、微波等热消融技术相比，可以有效保护组织结构完整性，避免对机体产生额外热损伤，显著拓宽了消融技术的适用范围。目前，这项医疗技术正处于临床前研究的阶段，已在实验犬、猪等大动物上进行了安全性和有效性验证，近期正加快科研成果转化步伐，有望在今年内实现首次临床应用。

吕毅团队启动这项技术的研究最早可以追溯到2016年。当时，吕毅在参加学术会议时得知，美国新近研发出一种“纳米刀”技术，在胰腺、肝脏和前列腺等肿瘤消融治疗方面效果显著。然而，纳米刀设备进口价格近千万元人民币，每台手术中通常需要使用四到六根针式消融电极，每根电极价格不菲，一台手术下来，手术耗材费用近10万元。

观摩的同时，吕毅敏锐地觉察到，“纳米刀”技术将是肿瘤治疗的新方向。他大胆设想：“这个设备是新研发出来的，那么我们也可以试一试，迎头赶上!”学术会议还没开完，吕毅就暗下决心，要研发出具有自主知识产权的国产设备，并且要在设备性能和应用形式上更具创新。

抢夺主动权 首创胃肠消融电极

我国人口众多，是恶性肿瘤高发的国家之一，疾病负担极其严重，探索肿瘤治疗新技术和新方法具有重要的社会意义。在众多的恶性肿瘤中，消化系统肿瘤又是我国发病和死亡人数最多的一类，全球一半以上的消化系统肿瘤病人都在中国。胃癌是一类起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，在我国，胃癌的发病率和死亡率都居于第三位，如果能在癌前病变阶段或是发病早期，在消化内镜条件下利用脉冲电场消融技术原位清除病变细胞，可以有效保留消化道结构完整性，治疗过程将更加微创，有望降低胃癌的死亡率，提高患者生存质量，减轻疾病负担。

说干就干!吕毅深深明白，要想突破这项创新医疗技术，光靠医生是不行的，必须要借力工科团队的技术支持才能实现。2017年农历春节期间，吕毅就带领自己的医学研发团队与电气学院成永红教授团队进行全面深入的可行性研究，同时着手申报国家自然科学基金重大科研仪器研制项目。

“从那时候起，我们团队就有种被上了发条、完全停不下来的感觉，我已经记不清熬过多少个夜了。”任冯刚这样描述项目初创期的工作状态。

“我们不能停，也不敢停!”吕毅说，“我国90%以上的创新药物、高端诊疗设备、高值医疗耗材等依赖进口，这就意味着卫生健康事业的关键环节被人卡着脖子呢，有了自主研发的设备，才能把服务人民生命健康的主动权牢牢抓在自己的手中!”

正是有这样的紧迫感和使命感，团队在研发初期就非常注重关键元器件和配套设备的国产化。做内镜下电脉冲黏膜消融手术需要用到的软硬件设备包括消化内镜、小探头超声内镜、电脉冲消融装置、消融电极、治疗规划系统等几个部分。消化内镜和超声内镜长期以来受国外品牌垄断，国产消化内镜技术市场份额相对较低。“我们自主研发的医疗创新技术，必须得用国产设备作为配套!”这是团队成员的共识。在项目研发过程中，团队先后与西川医疗、深圳英美达、深圳开立等国产消化内镜公司进行技术合作，共同推动国产消化内镜技术的研究与进步。

自2017年以来，这支由临床医生牵头的多学科交叉研究团队不断壮大。2017‎年‎3‎月‎，西安交通大学电气学院成永红教授、陈玉教授，机械学院景蔚萱教授，西北大学张敏教授，苏州泰思特电子科技公司黄学军总经理、刘顺坤博士，一附院肝胆外科仵正教授、孙昊教授以及外科梦工场研究团队等进行合作研讨。2017年3月—6月，项目组成立“内窥镜纳米刀冲锋队”，深入研究国内外文献，总结凝练技术方案，联合西安交大电气学院、重庆大学电气学院以及西北大学等单位的青年研究人员，组成多学科攻关团队。在这个过程中，团队先后得到蒋庄德院士、邱爱慈院士、李兆申院士等专家的指导和支持。

逐步地，消化内科和水祥教授、电气学院丁卫东教授、能动学院高忠权教授、电信学部张小宁教授等诸多技术专家，苏州茵络医疗器械有限公司龚霄雁等医疗器械专家也纷纷加入到项目研究团队中。

这支富有医工交叉特色的研究团队目前共有44人，其中高级职称27人。研发团队下设生物效应研究、脉冲主机、消融电极、治疗规划软件、整机集成和临床验证6个研究组。

2020年8月赴南方医科大学深圳医院消化内镜中心交流讨论

2020年9月赴苏州泰思特电子科技有限公司交流

2020年9月赴苏州茵络医疗器械有限公司交流

2021年11月与北京赛诺微召开线上会议

在研究过程中，团队高度重视与国内高校、科研院所间的学术交流合作。2017年6月，团队邀请中山大学肿瘤防治中心李升平教授来院指导纳米刀治疗中晚期胰腺癌;2018年6月，联合西安交大电气学院、中科院西安光机所、南方医科大学深圳医院、苏州泰思特、西北工业大学等共同申报“数字诊疗装备研发”项目;2019年1月，邀请重庆大学姚陈果教授、西川医疗潘西川教授等指导项目工作;2019年至2020年，先后多次赴苏州、深圳、重庆等地进行交流讨论和考察，组织多学科讨论进行技术攻关;2021年，与北京赛诺微医疗科技有限公司讨论院企联合共同促进国家医学中心项目建设……

一场由临床需求牵引，由国家自然科学基金和国家重点研发计划支撑的重大医疗技术创新，在深刻把握突破性创新医疗技术发展规律、有效探索医工交叉实践新领域的基础上不断推进。

坚持原始创新 开辟消融电极创新赛道

脉冲电场消融设备主要由电脉冲消融装置和消融电极导管组成。电脉冲消融装置配置有三种具有不同脉冲特征的发生模块，便于医生基于治疗需求选择特定参数的电脉冲和输出能量。内镜下消融电极导管通常由先端功能部、柔性导管部和操作手柄部组成。消融电极一端连接消融装置，另一端的底座跟随内镜进入胃肠腔的一根“细管”，在头端有一个用来与胃黏膜“亲密接触”的带有一定纹路的金属薄膜，将电脉冲传递到肿瘤组织上，最终完成消融手术。

“光是消融电极的递送装置和导管的设计，过程就很曲折”，任冯刚说，“作为临床医生，我们缺乏机械设计基础，最初的图纸都是手画草图，由概念提出到形成原理样品，必须寻求电气、机械设计、材料科学等工科力量的支持帮助。”面临研发难题，这支医工交叉团队的优势就得到了充分发挥。机械制造、电气工程、电子信息、材料科学等工科专业是西安交大的传统优势学科，在多学科专家团队的指导下，团队工科研发人员反复与临床医生沟通需求，不断优化递送装置的结构和制造工艺，极力降低操作过程中对人体消化道的损伤，实现近乎无创的内镜下黏膜治疗目的。

功夫不负有心人。历经多年攻关，团队目前已研发出复合脉冲电场消融系统和适用于不同环境的内镜下脉冲电场消融电极，在全球率先提出完整的消化内镜下经自然腔道脉冲电场消融技术应用解决方案，相关研究成果曾在美国外科医师年会(ACS)、消化疾病周(DDW)等国际舞台上进行汇报交流。

“吕老师就是我们外科梦工场团队的‘大家长’，他身先士卒、率先垂范，不论工作多忙，每周的学习组会都会按时参加，周末有空就带着学生一起做动物实验，也要求我们每周都要有相应的工作进展总结，分析研究过程中遇到的问题。遇到研发难题的时候，吕老师总是把团队里各学科的师生聚集起来讨论，大家一起‘头脑风暴’，不论资历、不论专业，团队成员都可以畅所欲言，大家一起讨论怎么攻克难题。”化学与生物医学工程博士生陈雪说，很多创新的“点子”都诞生于外科梦工场的会议室，“有了新点子，大家再分头去验证、去实践，就这样一点点推进，我们走到了现在。”

电气学院博士生张雨驰是这个团队中的“特殊一员”。特殊之处在于他本科和硕士阶段在医学部接受了系统完整的医学教育，博士阶段就读于电气学院聚焦工程技术学习，是一名具有医工交叉多学科背景的博士生，谈到正在进行的科研项目，他说：“在系统地接受医学教育后，再攻读电气工程博士学位具有很大的挑战。但是我们团队一直都在做学科交叉的研究，吕老师和团队帮助我不断将所学知识体系交叉融合，经历了医学思维与工程思维的不断碰撞。在脉冲电场消融技术的研究中，我尝试着从临床医生的视角去发现研究问题，用工程手段提出解决方案，这种多学科背景的培养模式极大地拓宽了我的研究视野。”

“直接与临床医生沟通设计需求，这种模式极大激发了我的研发兴趣。”韩鲁冰是来自电信学部的博士生，他从2018年开始参与外科梦工场的医工结合研究，他说：“参与这项科研，比起单纯完成一篇论文要‘接地气’得多，这是医工交叉的新路径，很高兴我参与其中。”

今年研一的电气学院研究生尚天一说：“大四我做毕业设计时加入了这个团队，跟着师兄师姐们做脉冲电源，参与电源设计，我学到了很多研究方法，也掌握了更多工科技能，我的职业规划更清晰了，医工交叉将是我今后努力的方向。”

团队成员任冯刚(左二)获得西安交大2018-2019学年博士研究生标兵荣誉称号

目前，团队核心成员里面有近20名学生，包括博士生、硕士生，也有本科生，先后多次获得“互联网+”“创青春”等创新创业大赛金奖。“这也是一种创新的人才培养方式，他们会在创新研究的过程中收获更多，同时也为我们后续科研储备了人才梯队。当前，西安交通大学在紧锣密鼓创建国家医学中心，这是医学学科发展的重要历史机遇。作为国家医学中心建设揭榜挂帅任务之一，我们计划在今年内实现内镜下脉冲电场消融技术的产业转化和临床应用，未来，我们还将持续探索脉冲电场消融技术在疾病治疗中的作用，进一步将这种新技术拓展到呼吸、内分泌、妇产、皮肤等领域的疾病治疗中。牢记习近平总书记嘱托，把论文写在祖国大地上，把科研成果应用在临床实践中!”吕毅说。

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