医学院程功团队合作发现一种血糖相关代谢小分子可有效阻抑新冠感染重症

糖尿病患者感染新冠病毒后，重症率和死亡率均显著高于非糖尿病患者，说明糖尿病患者体内可能存在某些因素影响了其对新冠病毒的易感性。近日，清华大学医学院程功团队与合作者筛选出一种结构与葡萄糖相似的人体小分子代谢物1,5-脱水山梨醇(1,5-Anhydro-D-glucitol，1,5-AG)，可以显著抑制新冠病毒感染，在人体中1,5-AG与血糖浓度严格负相关。糖尿病患者体内1,5-AG显著缺乏，可能是导致糖尿病患者感染新冠病毒后易出现重症及死亡的重要原因。进一步研究显示，向糖尿病小鼠体内补充1,5-AG可有效阻抑新冠感染重症发病。

本研究从人血清代谢物出发，从200余种代谢小分子中筛选出一种与糖尿病高度相关的代谢小分子1,5-AG。1,5-AG在正常人体血清中浓度为100-300μM并在各器官中呈稳态分布，糖尿病患者体内1，5-AG的水平比健康人降低5-15倍。1,5-AG在人类细胞及支气管上皮类器官中表现出显著抗新冠病毒能力。机制研究显示，1,5-AG可与新冠病毒刺突蛋白S2亚基HR1结构域的V952和N955位点结合，通过抑制S2亚基6-HB的形成，影响病毒-细胞膜融合的过程，抑制新冠病毒感染宿主细胞。进一步研究显示，1,5-AG的作用位点在冠状病毒中高度保守，1,5-AG对新冠病毒VOC突变株、SARS及MERS均有显著的抗病毒作用，是一种可广泛抑制冠状病毒感染的人体代谢小分子。

通过对II型糖尿病db/db小鼠模型研究发现，糖尿病小鼠感染新冠病毒后体重下降明显，肺部病毒载量明显升高，肺部病理损伤严重，出现新冠感染重症表征。给糖尿病小鼠补充1,5-AG可显著抑制新冠病毒感染，肺部病毒载量下降100-1000倍，大幅缓解肺部组织病变。综合临床相关数据进行分析，发现重症新冠肺炎患者血清中1,5-AG的含量显著低于健康人和非重症新冠肺炎患者，这说明1,5-AG可影响人体对新冠病毒的易感性。这一研究揭示了糖尿病患者感染新冠病毒后更易发展为重症肺炎的关键分子机制，发现补充1,5-AG有助于糖尿病患者抵抗新冠病毒感染(图1)。

值得一提的是，1,5-AG在老年人体内显著下降，是人体衰老的生物标志物之一。老年人1,5-AG水平降低与其感染新冠后重症率上升是否有关还需要进一步研究。此外，1,5-AG广泛存在于我们日常食物中，其中大豆中含量丰富。而且，1,5-AG是远志(Polygala tenuifolia)等多味中药的主要活性成分。基于该研究成果，未来将有可能开发一种“药食同源”的营养策略来预防新冠感染引起的重症肺炎。

图1：1,5-脱水山梨醇影响糖尿病人对新冠病毒易感性示意图

5月9日，该研究成果以题为“一种糖尿病相关的类葡萄糖代谢物抑制新冠病毒进入宿主细胞”(A glucose-like metabolite deficient in diabetes inhibit cellular entry of SARS-CoV-2)的研究论文发表在《自然·代谢》(Nature Metabolism)期刊上。

清华大学医学院程功教授、深圳市疾控中心张仁利教授、军事医学研究院赵光宇研究员以及南方科技大学医学院李亮教授为本论文通讯作者。清华大学医学院为第一完成单位。清华大学医学院2016级博士研究生童良琴，清华大学医学院肖小平博士，军事医学研究院李敏博士和深圳市疾控中心房师松博士为并列第一作者。美国康涅狄格大学医学院王朋华教授、清华大学代谢与脂质组学平台刘晓蕙博士、中科院微生物所刘文军教授、广州医科大学附属医院赵金存教授、军事医学研究院钟辉研究员、天津中医药大学杨龙教授为该项研究的合作作者。该研究获国家自然科学基金基础科学中心、国家自然科学基金委杰出青年基金、国家自然科学基金委重点项目、深圳湾实验室、科技部国家重点研发计划、清华大学春风基金、深圳市科技创新重点项目、深圳市三名工程、云南省专家工作站联合资助。

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