药学院鲁白团队研发出改善女性生育力的潜在新药

随着现代社会生活节奏加快，受精神压力、环境污染、饮食结构等影响，不孕不育现状堪忧，发病率日趋升高。据估计，全世界8%至12%的育龄夫妇患有不孕症。卵巢早衰(Premature ovarian failure, POF)是不孕症之一，是指年龄小于40岁的女性出现的卵巢功能衰竭现象，表现出促卵泡激素(FSH)间隔性持续高，并伴有低水平的雌激素，是导致不孕的重要因素，目前并没有效性治疗药物。近期，清华大学药学院鲁白教授团队发现TrkB(酪氨酸激酶受体B)激活型抗体药物能够促进卵泡发育，恢复模型动物的生育能力，是一种治疗POF的潜在创新药物。

脑源性神经营养因子 (Brain derived neurotrophic factor, BDNF) 是一种广泛表达在中枢神经系统的分泌性神经营养因子，主要通过其受体TrkB，对神经元的存活、生长发育、分化、以及突触功能起重要调控作用，具有保护神经元，促进神经损伤修复的功能。可喜的是，BDNF在生殖系统中对卵巢卵泡发生也有重要的调控作用，为本研究提出基于BDNF受体TrkB激活型抗体药物研发治疗卵巢疾病提供了理论基础。

鲁白团队长期致力于BDNF的基础研究和转化工作，近年来开发了TrkB激活型抗体，能够全面模拟BDNF通过TrkB介导的生物学功能，而其理化性质则优于BDNF，有望成为治疗包括脑卒中、渐冻症、阿尔茨海默病(AD)等多种神经系统的重大疾病。该抗体药近期内将进入临床开发。清华大学药学院博士研究生秦训思在进入鲁白实验室探索博士阶段课题时，提出TrkB抗体药可能能够用来实现POF的药物治疗，从而开展了系统性研究。

临床数据揭示POF病人血浆中BDNF含量显著下降，遗传学分析也表明BDNF的基因变异增加POF致病风险。由此可见，BDNF紊乱可能是卵巢疾病发作的一个关键因素，而提高卵巢中BDNF功能有可能治疗或缓解POF。然而，动物和临床研究都表明，作为一个蛋白分子，BDNF成药性差，主要表现在半衰期短(几分钟)、扩散能力弱(性质粘稠)、以及特异性差(还能结合低亲和力受体P75NTR)等原因，无法成为有效治疗药物。因此本研究首次实现TrkB抗体探究治疗POF，通过两种卵巢早衰小鼠模型充分开展了药效分析及药物安全性评估，最后利用转录组分析人各级卵泡BDNF/TrkB基因表达，结合人卵巢颗粒细胞系实验进行了TrkB抗体治疗人卵巢早衰前瞻性研究分析。

正常组、安慰剂组及抗体治疗组小鼠生育力检测分析

研究团队提出了一种抗体靶向激活TrkB受体，从而促进和维持卵泡发生，并促进卵细胞成熟达到治疗POF的新策略，明确了TrkB抗体作为POF治疗候选药物的巨大潜力。长远来讲，随着现代社会女性生育年龄增大，该药物更可能用于增强晚育女性的生育力。

上述研究于2月17日在《自然·通讯》(Nature Communications)上发表，论文题为“TrkB激活型抗体改善衰老小鼠模型以及环磷酰胺诱导卵巢早衰小鼠模型的生育力缺陷”(TrkB agonist antibody ameliorates fertility deficits in aged and cyclophosphamide-induced premature ovarian failure model mice)。

论文第一作者为清华大学药学院博士生秦训思，通讯作者为医学院鲁白教授、郭炜副研究员。该项研究工作还得到了北京大学、北京大学第三医院乔杰院士、赵越研究员，以及首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授的大力支持。此外，鲁白团队博士研究生张天一也为课题作出了重要贡献。

本工作获得了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、北京人脑保护高精尖创新中心和北京市科委的支持，此外，还获得了清华-IDG/麦戈文脑科学研究院“Brain+X”种子基金博士生项目的支持。

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