湘雅医院专家团队揭示肺癌发生和治疗抵抗新机制

1月6日，湘雅肿瘤医学中心、分子放射肿瘤学湖南省重点实验室孙仑泉教授、邓跃臻教授团队在国际知名学术期刊《Cancer Research》《Int J of Biol Sci》同时发表2篇研究论文，揭示非小细胞肺癌发生和治疗抵抗新机制。

代谢重编程是肿瘤细胞的基本特征，揭示肿瘤驱动基因在肿瘤发生中对代谢的调控作用有助于开发新的治疗靶点。二代测序显示，染色质重塑蛋白ARID1A在约10%的非小细胞肺癌中存在多个位点的失活突变。ARID1A在非小细胞肺癌发生中的功能及所涉及的机制尚未完全清楚。在本研究中，研究人员构建了ARID1A敲除小鼠，在肺组织中特异性敲除ARID1A的表达，并结合RNA-seq、ChIP-seq、ATAC-seq、代谢流分析等技术研究了ARID1A对非小细胞肺癌代谢的影响。研究表明，ARID1A敲除后，染色质的可及性增加，并抑制了HDAC1对组蛋白去乙酰化，促进了BRD4的招募，从而激活与糖酵解相关基因的表达，促进非小细胞肺癌的发生。进一步研究发现，BET抑制剂和糖酵解抑制剂对于ARID1A缺失的非小细胞肺癌具有很好的治疗效果。本研究揭示了表观遗传学改变对肿瘤代谢的调控作用，为非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路。该研究工作由中南大学湘雅医院、中国科学院、上海交通大学瑞金医院和蚌埠医科大学合作完成，发表于《Cancer Research》。分子放射肿瘤学湖南省重点实验室李智博士为共同第一作者，邓跃臻教授为共同通讯作者，中南大学湘雅医院为共同通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金委面上项目的支持。

非小细胞肺癌放疗抵抗是临床治疗中亟待解决的问题之一，阐明非小细胞放疗抵抗的机制有助于建立增敏放疗的新方法。在本研究中，研究人员发现PPDPF在非小细胞肺癌中表达上调，显著促进肺癌细胞的成瘤能力，并诱导肺癌细胞发生放疗抵抗。在分子机制研究中，研究人员发现PPDPF通过抑制BABAM2的降解，促进DNA损伤修复，导致放疗抵抗。该研究工作发表于《Int J of Biol Sci》。分子放射肿瘤学湖南省重点实验室博士研究生慕云为第一作者，孙仑泉教授和邓跃臻教授为共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一单位和第一通讯单位。部分研究工作与广州医科大学陈涛教授和周承志教授合作完成。该工作得到了国家自然科学基金委重点项目的支持。

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