11月26日，南开大学生命科学学院贡红日副教授、饶子和院士联合上海科技大学免疫化学研究所高岩副研究员等多个课题组在国际著名学术期刊《eLife》发表题为“Structure of Mycobacterium tuberculosis cytochrome bcc in complex with Q203 and TB47, two anti-TB drug candidates ” 的研究论文。研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术(single-particle cryo-electron microscopy)解析了结核分枝杆菌呼吸链细胞色素bcc复合物天然状态以及分别与已完成临床Ⅱ期试验的Q203和处于临床前期试验的TB47两种抗结核候选小分子药物结合状态的三种高分辨率结构，并借助分子动力学等技术首次阐明了Q203和TB47发挥特异性杀菌功能的分子机理，为进一步优化上述候选药物及开发更为有效的抗结核新药都将起到巨大的推动作用。
结核病(Tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的传染性疾病。2021年10月14日，世界卫生组织(WHO)发布了《2021年全球结核病报告》。据WHO估算，全球结核潜伏感染人群接近20亿。2020年，全球新发结核病患者987万，我国结核病新发患者数为84.2万(2019年83.3万)。为了实现对结核病的控制，人们迫切需要新的抗结核药物，尤其是可以针对耐多药和极端耐药菌株及可以缩短治疗时间的药物。结核分枝杆菌的氧化磷酸化(OXPHOS)系统是结核分枝杆菌生长和生存所必需的，由此被认为是研发新型抗结核药物的重要靶点。靶向该系统的药物可以为严重威胁人类健康的药物敏感性和耐药性结核病带来新的治疗方案。目前备受关注的且已完成临床II期试验并取得积极结果的新型抗结核候选药物Q203(Telacebec)和处于临床前期试验的TB47正是通过抑制结核分枝杆菌呼吸链细胞色素bcc复合物的功能而达到杀菌目的。然而，关于它们发挥特异性抑制功能的分子机理尚不清晰。
Q203和TB47靶向结核分枝杆菌细胞色素bcc复合物的作用机制
本研究发现，Q203和TB47是通过结合在结核分枝杆菌呼吸链细胞色素bcc复合物的天然底物醌的氧化位点，进而阻止可提供电子的底物醌的结合，抑制了电子传递正常的传递，阻碍了能量流通货币三磷酸腺苷(ATP)的合成，从而达到了“饿死”结核菌的功效。
致病性分枝杆菌细胞色素bcc复合物QcrB亚基的氨基酸序列比对
值得一提的是，基于功能分析、结构分析及分子动力学模拟提示因形成氢键对稳定结合Q203和TB47起到关键作用的氨基酸残基313Thr和314Glu(二者是QcrB亚基的氨基酸残基)在致病性分枝杆菌中是高度保守的。因此，本研究成果也将有利于指导Q203和TB47用于其他致病性分枝杆菌临床治疗中的应用以及新型抑制剂的开发。此外，Q203和TB47对引起人类布鲁里溃疡疾病的溃疡分枝杆菌有良好杀菌效果的研究报道也进一步印证了本研究成果。
本文第一作者为南开大学药学院博士研究生周珊和上海科技大学生命科学学院博士研究生王伟伟。生命科学学院博士后唐延婷和2021级本硕博贯通推免生赖越峥深度参与了本研究。南开大学贡红日副教授、饶子和院士和上海科技大学高岩副研究员为共同通讯作者，南开大学为第一完成单位。
该研究得到了上海科技大学生物电镜平台中心、国家蛋白质科学中心(上海)质谱平台的技术支持及科技部和国家自然科学基金委的项目资助。
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