中南大学段燕文团队在智能生物导弹抗体偶联药物研发上取得新突破

本网讯 近日，中南大学湘雅国际转化医学联合研究院段燕文教授团队在国际天然产物权威期刊美国化学学会旗下《Journal of Natural Products》(IF=4.257，JCR一区;DOI: 10.1021/acs.jnatprod.9b00229)以论著形式在线发表了题为“Yangpumicins F and G, Enediyne Congeners fromMicromonosporayangpuensisDSM 45577”的最新研究成果。

国家癌症中心2019年1月发布的我国癌症统计数据显示，平均每天超过1万人被确诊为癌症。抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates，ADCs)被誉为抗肿瘤药物中的智能生物导弹，通过连接臂将靶向肿瘤细胞的单克隆抗体与活性超强的小分子”核弹头“分子物连接而成。ADC药物完美地结合了小分子药物杀灭肿瘤的高效性和抗体的肿瘤靶向性，从而成为当前肿瘤靶向治疗前沿研究的新热点。目前已上市的ADC药物包括用于治疗霍杰金淋巴瘤的Adcetris,靶向HER2阳性早期乳腺癌的Kadcyla,治疗急性骨髓性白血病Mylotarg或复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病的Besponsa,以及今年6月刚被批准上市的Polivy用于治疗复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤。尤其值得关注的是，今年3月28日，阿斯利康斥资69亿美元，与日本著名的跨国原研制药集团第一三共就开发抗体偶联药物HER2-ADC trastuzumab deruxtecan(DS-8201)达成全球开发和商业化合作协议，协议签订首付款13.5亿美元。

作为细胞毒性最强的小分子化合物之一，烯二炔是一类理想的ADCs弹头分子。十元环烯二炔天然产物卡利奇霉素分别作为Mylotarg和Besponsa的弹头分子，已在临床成功应用。段燕文团队在智能生物导弹ADC抗体偶联药物的核弹头小分子源头创新方面取得突破性成果和引领性发展，2002年成功克隆了国际上第一例烯二炔类抗肿瘤抗生素生物合成基因簇，其中阐明了烯二炔核心结构生物合成机制(Science，2002)，被列为全球2002年度生物化学领域的重大发现之一(C & E News, 2002, 80, 50)，在此基础上，团队独创了新颖的基因探矿技术，并陆续发现了一系列烯二炔类天然产物，包括天赐米星(tiancimycin)以及洋浦霉素(yangpumicin，YPM)(mBio, 2016;Org Lett, 2017)，并成功建立了高表达工程菌和生物发酵新型中试生产工艺。本研究中新发现了两种洋浦霉素系列分子物，被分别命名为YPM F和G，对多株肿瘤细胞株具有优异的活性。这两个分子物包含一个独特的邻二醇结构，可更方便地与抗体偶联。与目前ADC抗体偶联药物相比，以洋浦霉素为核弹头分子物的智能生物导弹抗体偶联药物展示更为广阔开发和应用前景。该论文的第一作者是我校2019级博士研究生王子龙，通讯作者是段燕文教授、颜晓晖研究员和黄勇研究员。

该团队的研究课题获得了教育部和国家外国专家局111计划，国家自然科学基金重点项目、面上项目和中南大学研究生自主探索创新项目的支持。

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